.
מה גורם לתאים חיים להיצמד אלה לאלה ולהתנתק לפי הצורך?
כיצד תאים נודדים (למשל, תאי המערכת החיסונית, או תאים סרטניים
היוצאים לייסד גרורה סרטנית "מושכים" אלה את אלה ומתרכזים באתר
מסוים? נראה שבפעולות האלה ואחרות, הקשורות לבסיס קיומם של
אורגניזמים רב-תאיים, מעורבות מולקולות ייחודיות, הבולטות מבעד
לקרומי המעטפת של התאים, ומתפקדות כמעין קולטנים המדביקים
יחד את תאי הרקמות, ומנתקים אותם לפי הצורך.
.
מתברר שמולקולות ה"דבק" האלה ממלאות תפקידים חשובים בתהליכים
כמו התפתחות העובר, למידה וזיכרון, וכן, בתהליכי ההיצמדות של נגיפים
לתאים והתפשטות תאי הסרטן בתוך הגוף. לפיכך, עשויה הבנה טובה יותר
של דרך פעולתן של המולקולות האלה, להוביל לפיתוח טיפולים חדשים
בסרטן, במחלות מידבקות וכן למניעת הפרעות בתיפקוד המערכת החיסונית.
.
קיימים ארבע "משפחות" של מולקולות "דבק" שהן, למעשה, קולטנים
חלבוניים, המסווגות על-פי המבנה המולקולרי התלת ממדי שלהן. סוג אחד
בנוי כמעין חוט חלבוני הבולט מבעד לקרום התא כסדרת לולאות, מבנה
הדומה למבנהו התלת ממדי של החלק הפעיל בנוגדן. מולקולות אלה
נדבקות (נצמדות) בדרך כלל אל מולקולת דבק מ"משפחה" אחרת, הקרויה
אינטגרין. האינטגרין בנוי כשני חוטים חלבוניים ה"נובטים" בנפרד על
קרום התא, ומתאחדים מעליו. משפחת מולקולות דבק שלישית, הקרויה
סלקטין, חודרת את קרום התא במבנה מולקולרי "זיג-זגי", שלא כמו משפחת
מולקולות ה"דבק" הרביעית, קדהרין, החודר את הקרום בקו ישר.
.
החוקרים מייקל לורנס וטימותי ספרינגר מהמרכז לחקר הדם
בבית-הספר לרפואה של הרווארד בבוסטון, גילו שסלקטינים הבולטים
מתאים המרכיבים את דופנם הפנימית של כלי דם, מצמידים אליהם
באופן ארעי תאי דם לבנים, וכך הם מאטים את תנועתם בזרם הדם. קירבה
זמנית זו לתאי הדופן של כלי הדם, מעניקה לתאי הדם הלבנים די זמן,
הדרוש לזיהוי "קריאות לעזרה" ה"משודרות" אליהם באופן כימי, על-ידי
רקמות תאים פגועות, הזקוקות לסיועם.
.
יורדים מהכביש המהיר
.
האותות הגורמים לתאים הלבנים לעזוב את ה"כביש המהיר" של זרם
הדם ולהיענות לקריאות המצוקה של רקמה הנתונה בצרה, בנויים שלושה
נדבכים. הנדבך הראשון הוא הסלקטינים הבולטים מדופן כלי הדם, המאטים
את תאי הדם הלבנים וגורמים להם להתגלגל לאורך הדופן הפנימית של כלי
הדם. תא הדם הלבן המתגלגל באטיות, מסוגל בשלב זה לזהות חומרים
כימיים המופרשים על-ידי דם קרוש, חיידקים פולשים, או תאים אחרים של
המערכת החיסונית, המצויים ב"פטרול" ברקמות המצויות בסכנה. בשלב זה
יכול תא הדם הלבן המוזעק, להשתמש במולקולת האינטגרין הבולטת מקרומו
שלו, כדי להיצמד לקולטנים (מולקולות ה"דבק") דמויי הנוגדנים, שמוצגים
על קרומים של תאי כלי הדם הסמוכים לאתרים הנתונים במצוקה.
.
בתהליך שעדיין אינו מובן כל צורכו, ההיצמדות (הזמנית) של קולטן
האינטגרין של תא הדם הלבן, לקולטן (מולקולת ה"דבק") דמוי הנוגדן של
תאי האנדותל המרכיבים את השכבה הראשונה של דופן כלי הדם, גורמת לתא
הדם הלבן להיצמד אל דופן כלי הדם, ולגשש אחרי מרווח זעיר בין התאים
היוצרים את הדופן. כאשר הוא מגלה סדק כזה, יכול תא הדם הלבן להידחק
דרכו החוצה, אל הרקמה המקיפה אותו.
.
במצבים תקינים ובריאים, התהליך הזה פועל היטב. אבל במצבי דלקת,
או במחלות כמו דלקת פרקים ראומטית, טרשת נפוצה או פסוריאזיס, משתבש
התהליך, וגורם לתאי הדם הלבנים לבוא "לעזרתן" של רקמות בריאות, מה
שלמעשה גורם להן נזק. מחלות אלה, המתפתחות כאשר תאי המערכת החיסונית
תוקפים וגורמים נזק לתאים אחרים בגוף, קרויות מחלות אוטו-אימוניות.
.
הבנה טובה יותר של תהליך האיתות הבין-תאי הזה, שמפעילות מולקולות
ה"דבק", עשויה להביא לפיתוח שיטות טיפול שיתבססו על הכוונת
תאי דם לבנים למקומות שבהם דרושה עזרתם. כך אפשר יהיה, בין היתר,
לטפל בדלקות מורכבות ולהפחית את עוצמתם של תהליכי הדחייה שמפעיל
הגוף נגד איברים מושתלים.
.
מתברר גם שמולקולות אינטגרין המצויות על קרומיהם של תאי סרטן
העור, קשורות לתהליך שבו התאים האלה מתנתקים מהגידול המקורי
שלהם, חודרים לזרם הדם ונסחפים בו, עד שהם נדחקים ויוצאים
מכלי הדם אל רקמות אחרות בגוף, שם הם "מתנחלים" ויוצרים
גרורות סרטניות. בעיקרון, הבנת התפקיד שממלאות מולקולות האינטגרין
בתהליך זה עשויה להביא לפיתוח דרכים למניעתו, ובעת ובעונה אחת, גם
להזעקת תאי דם לבנים לאתר ה"התנחלות" הסרטנית, מה שעשוי להביא
לבלימת התפשטות הגרורות הסרטניות. עם זאת, ייתכן שניטרול האינטגרין
רק ישנה את מיקום הגרורות, ולא ימנע את התפשטותן לחלוטין.
.
דרך אחת לבלום את תיפקוד מולקולות האינטגרין של תאי הסרטן הגרורתיים, עשויה
להתבסס על פיתוח חומרים (לא חלבוניים) שהמבנה המולקולרי התלת ממדי
שלהם דומה מאוד למבנה המולקולרי התלת ממדי של החלבונים הנקשרים
אל האינטגרינים. מדובר ב"תחליפים" עקרים, מעין "פקקים" העשויים, למשל,
שרשרות מולקולריות פחממניות, העמידות כנגד מתקפות של תאי המערכת
החיסונית. בנוסף לכך, מכיוון שאינם חלבונים, החומרים התחליפיים האלה עמידים
בפני תהליכים של פירוק חלבונים (במערכת היוביקוויטין שעל גילויה זכו אהרון
צ'חנובר ואברהם הרשקו בפרס נובל בכימיה).
.
בניסויים בתרביות רקמה ובעכברים, נמצא שהיצמדות "תחליפים" כאלה אל
האינטגרינים, מפחיתה את שיעור ההתקשרות של החלבונים אליהם, מה
שמפחית את שיעור "נדידתם" של תאים (תאי דם לבנים, תאי סרטן וכו'),
מזרם הדם לרקמות המקיפות אותם.
.
מתברר שמולקולות ה"דבק" ממלאות תפקידים חשובים גם בהתפתחותם של
עוברים. החוקרת סוזן פישר מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, מצאה
שתאי הטרופובלאסט (שכבת רקמה עוברית המשתרשת בקיר הרחם), חודרים
מבעד לרקמה ויוצרים קשר עם כלי הדם של האם כדי ליצור את השלייה,
המאפשרת לעובר לקבל חומרי מזון מן האם, מבלי שדמיהם יתערבבו זה בזה.
.
פישר גילתה, שניטרול מולקולות של אינטגרין מסוים שעל קרום תאי
הטרובופלאסט (באמצעות נוגדנים הנצמדים אליהן), מאפשר להפחית את כושר
ההשתרשות של הטרובופלסטים. לעומת זאת, ניטרול דומה של אינטגרין אחר,
מאיץ את תהליך ההשתרשות של הטרובופלסטים. ההבדל בין האינטגרינים
השונים, מתבטא בסוג המולקולה המצויה ברקמת תאי החיבור, שאליה
הם נצמדים. לפיכך העלתה פישר השערה, שתהליך ההשרשה של הטרובופלסטים
בקיר הרחם, תלוי ביחס שבין האינטגרינים השונים המצויים על קרומיהם.
.
חוקרים אחרים מאמינים שהאינטגרינים ממלאים תפקיד "תקשורתי" רחב
ומורכב יותר מאשר העברת אות של "התחבר" או "אל תתחבר" אל התא. בין
היתר, ייתכן שהמאזן בין האינטגרינים השונים, הנצמדים למולקולות
שונות, קובע את עומק החדירה של הטרובופלאסט בקיר הרחם. נראה שקשירת
או אי קשירת האינטגרין למולקולה המתאימה לו, יוצרת קשר ביוכימי בין
האינטגרינים (שקצה אחד שלהם מצוי מעברו הפנימי של קרום התא),
לחלבונים המצויים בחלל התא, והמעצבים את התא. עיצוב זה עשוי
להשפיע על יכולת החדירה הפיסית של התא לתוך רקמת תאים, כגון קיר
הרחם. במובן ידוע, אפשר לראות את מערכת האינטגרינים כמעין "מצמד"
המווסת את מערכת ה"תמסורת" של התא, הקובעת את תנועתו בשטח הרקמה
שבה הוא מנסה להשתרש.
.
תהליך דומה עשוי לפעול בנירונים (תאי עצב). (מחקרים שונים הראו
שנירונים במוח מקימים צמתי תקשורת (סינפסות) חדשים עם
נירונים אחרים, בתהליך הלמידה. בתופעה זו (המכונה פלסטיות סינפטית),
שלוחות הנירונים נעות ונצמדות אלה לאלה. בתהליך זה מעורבת מולקולת
"דבק" ייחודית לתאי עצב. החוקר אריק קנדל מאוניברסיטת קולומביה
בניו-יורק, הראה באחרונה שבאמצעות מולקולות אלה, אפשר "להשתיל" תגובה
התנהגותית נלמדת בשבלולי ים (אפיליסיה).
.
צמתי תקשורת חדשים
.
בניסויים קודמים התברר שהאפיליסיה ניתנת ל"אילוף", כך שכאשר
מכים בקלות על הסיפונים שלה, היא מכנסת את זימיה. קנדל מצא, שכדי
ללמוד את המשימה הזאת, מגדילים השבלולים את מספר הסינפסות בין
הנירונים המעצבבים את הסיפונים לאלה שמעצבבים את הזימים. בניסויים
בתרביות תאים נמצא שהנירונים האלה יוצרים סינפסות חדשות בהשפעת
הנוירוטרנסמיטר (מתווך עצבי) סרוטונין. קנדל מצא, שטיפול בסרוטונין
מצמצם, בתוך שעה אחת, את שיעור ההימצאות של מולקולת "דבק"
מסוימת על קרומי הנירונים. נראה שנירון לומד מנתק את עצמו משכנו
בכך שהוא "בולע" את המולקולה המחברת. כך הוא משתחרר ונעשה חופשי
ליצור קשרים חדשים, המתבטאים בלמידה. ייתכן שהנירונים פשוט "מעבירים"
את מולקולת ה"דבק" מאתר קישור ישן, שאותו הם מבקשים לבטל, לאזור
אחר, שבו הם מבקשים לייסד סינפסה חדשה, בעקבות תהליך הלמידה.
.
חוקרים אחרים גילו שמולקולות "דבק" אחדות, קשורות, ומסייעות בתהליך
של הדבקת תאים על-ידי נגיפים. כך למשל נמצא שמספר נגיפים
הגורמים מחלות דמויות שפעת, מתחילים את מסעם ברקמות הגוף, כאשר הם
נצמדים למולקולות ממשפחת האינטגרינים, המצויות על קרומי התאים. ממצא
זה מעלה אפשרות שחומרים תרופתיים חדשים, שהמולקולות שלהם ייבנו כך
שהן ייצמדו למולקולות האינטגרינים ויחסמו אותן בפני הנגיפים, יאפשר
בלימה של מחלות נגיפיות שונות, בדרך שאינה חיסונית.
.
במחקר נוסף התברר שחיידק מסוים הנצמד לתאי הגוף ומשבש את פעולתם,
עושה זאת באמצעות מיומנות ייחודית שפיתח, המאפשרת לו להיצמד לקולטנים
האינטגרינים הבולטים מתאי הגוף. כך משבש החיידק את פעילותה של המערכת
החיסונית. היצמדותו של החיידק לקולטנים האינטגרינים של תאי דם, מאפשרת לו
"לתפוס עליהם טרמפ", ולזכות בהסעה אל אתרים שונים בגוף.
.
עד כה התגלו יותר מ-20 סוגים של אינטגרינים, ונראה שקיימים הרבה יותר.
.
